Рекс Стаут е роден на 1 декември 1896 г. в Нобълсвил, Индиана. От 1906 до 1908 г. служи като юнга-доброволец във военноморските сили на САЩ, на яхтата на президента Теодор Рузвелт. От 1916 до 1927 г. работи като помощник в канцелария, продавач, счетоводител и управител на хотел. Стаут изобретява банкова система за ученици, въведена в 400 града на САЩ. През 1916 г. се жени за Фей Кенеди. Разделят се през 1933 г. и след няколко месеца Стаут се жени за Пола Хофман.
Първите романи на Стаут се появяват през второто десетилетие на 20-ти век. Той продължава да издава статии и разкази в различни списания. По-късно се обръща към формата на детективския роман. Негово голямо постижение е Ниро Улф, 130-килограмов детектив. Дневната консумация на бира от Улф е удивителна, той има жълта копринена пижама и обича орхидеи. Ниро е чревоугодник, който изяжда по една 4-килограмова гъска на ден. Феноменално дебелият частен детектив спечелва широка популярност още от самото начало.
Следва поредица романи с Улф, които се приемат с изключителен интерес от читателите. Романът "Лигата на уплашените мъже" е сред стоте най-добри криминални и детективски романи, издавани изобщо. Книгата е екранизирана през 1937 г. с Едуард Арнолд в главната роля.
Рекс Стаут е плодовит писател - пише по един роман за Ниро Улф годишно. По време на писателската си кариера, Стаут става майстор на различни литературни форми, включително късия разказ, романа и научната фантастика.
По време на Втората световна война, Стаут изоставя на заден план писането на детективски романи, присъединява се към организацията "Борба за свобода" и пише пропаганда. Той е водещ на три седмични радио предавания и координира доброволческите служби на американските писатели, за да подпомогне военните усилия. След войната Стаут се връща към своите романи за Ниро Улф и поема ролята на джентълмен-фермер в своето имение. Бил е председател на Съюза на американските писатели и на Организацията на писателите на детективски романи. Получава награда за майсторство през 1959 г.